Учитывая число лекарственных препаратов и добавок, доступных в настоящее время для безрецептурного отпуска, количество потенциальных взаимодействий между ними громадно. Некоторые часто назначаемые препараты могут оказывать отрицательное воздействие на уровень витамина D.
Среди наиболее вероятно влияющих на концентрацию витамина D следует назвать препараты для лечения гиперлипидемии, астмы, хронической обструктивной болезни легких, артрита, диабета 2 типа, депрессии – достаточно распространенных патологий, требующих постоянного использования лекарств.
Лекарственные препараты могут влиять на уровень отдельных нутриентов в организме по-разному. Прямым воздействием может быть нарушение всасывания нутриента, снижение его биодоступности, увеличение экскреции с мочой или калом, уменьшение содержания нутриента в организме. Косвенное воздействие проявляется изменением пищевого поведения, диеты, аппетита, нарушением восприятия вкуса или запаха, появлением чувства тошноты или рвоты; возможны изменения со стороны полости рта, например, воспаление слизистой оболочки полости рта при химиотерапии.5
Статины
Терапия статинами является ключевой в контроле уровня холестерина, снижении риска ишемической болезни сердца и связанной с этим смертности. К сожалению, статин-ассоциированные мышечные симптомы (САМС, в англоязычной литературе – SAMS), встречаются у 10% пациентов и являются одной из наиболее частых причин некомплаентности статинам и прекращения их приема. Распространенность САМС ассоциирована с низким уровнем витамина D: у пациентов с миопатическими проявлениями от приема статинов чаще выявляют пониженные концентрации витамина D, чем среди пациентов без таких миопатических симптомов.6-8 Исследования подтверждают связь дефицита витамина D с вызванной статинами миалгией.9 Дальнейшее изучение подтвердило, что добавление витамина D3 уменьшает миопатические симптомы у более чем 90% пациентов.7
Анализ группы лиц в возрасте старше 60 лет с высокой частотой дефицита витамина D и получавших его добавки показал, что концентрация витамина D прирастала на 21,4% слабее среди пациентов, параллельно получавших терапию статинами, чем среди тех, кто не использовал эту группу препаратов. При этом данное наблюдение не зависело ни от дозы витамины D, ни от других переменных.10
А другие исследования продемонстрировали, что пациенты, прекратившие лечение статинами из-за развития миопатии, смогли возобновить лечение ими без появления мышечных симптомов, если сочетали прием статинов с приемом внутрь добавок витамина D3.11,12 Впрочем, в одном ретроспективном когортном исследовании связь между низким содержанием витамина D и статин-индуцированной миалгией не была отмечена.13
Механизм, объясняющий влияние статинов на снижение концентрации витамина D, полностью не изучен. Предполагается, что он может зависеть от типа статина. Низкий уровень витамина D в сыворотке и статины, действуя аддитивно или синергично, могут вызвать миалгию и миопатию.
Некоторые статины метаболизируются в печени с помощью фермента системы цитохрома P450, называемого CYP3A4, для которого витамин D является индуктором. Аторвастатин же оказывает умеренное ингибирующее действие на активность CYP3A4,14 и низкие исходные уровни витамина D в сыворотке могут снижать активность CYP3A4, что приводит к повышению уровня статинов в плазме и развитию миотоксичности статинов.15 Таким образом, развитие статин-индуцированной миалгии может усугубляться низким исходным уровнем витамина D у принимающих статины.16 Вероятным объяснением эффективности добавления витамина D3 при миалгии, вызванной статинами, является наличие рецепторов к витамину D на мышечных клетках, а также факт, что низкие уровни витамина D в плазме могут проявляться проксимальной мышечной слабостью, гипотонусом, удлиненными фазами укорочения и расслабления мышц и генерализованной скелетно-мышечной болью.10,17,18 Поскольку витамин D является индуктором CYP3A4 и другого фермента системы цитохрома P450, CYP2C9, который метаболизирует флувастатин,19 добавление витамина D3 может уменьшить миопатические побочные эффекты за счет увеличения метаболизма статинов, снижая тем самым мышечную токсичность, вызванную статинами.20 Необходимы рандомизированные контролируемые исследования, чтобы установить, снижает ли добавление витамина D3 риск статин-ассоциированной миалгии.
Кортикостероиды
Оральные кортикостероиды
Кортикостероиды часто используются в лечении астмы, аллергии, артрита и других состояний, связанных с воспалением. Хорошо известно, что и предшествующее, и текущее воздействие кортикостероидов увеличивает риск потери костной массы и переломов костей. Использование кортикостероидов является основной причиной вторичного остеопороза.21 Исследование «Оценка национального здоровья и питания» (NHANES) показало, что использование пероральных кортикостероидов напрямую связано с дефицитом 25(OH)D; это указывает на необходимость скрининга и коррекции его уровня у пациентов, постоянно принимающих стероиды.22
Было проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований для определения эффективности добавления кальция и витамина D3 для предотвращения потери костной массы, переломов и остеопороза во время лечения кортикостероидами.
Мета-анализы показывают, что добавление кальция и витамина D3 оказывает выраженный дозозависимый эффект на снижение риска переломов бедра, позвоночника, предплечья и непозвоночных переломов, вне зависимости от возраста, пола и проявлений основного заболевания;23–26 это согласуется с руководствами по профилактике и лечению остеопороза, от приема кортикостероидов.27
Витамин D важен для снижения частоты костных побочных эффектов у пациентов, длительно использующих кортикостероиды. Это приобретает особое значение в случаях, когда невозможно достичь рекомендуемого уровня кальция и витамина D за счет его эндогенного синтеза на солнечном свету и сбалансированного питания, а также в группах повышенного риска по остеопорозу и переломам костей, таких как пожилые люди, люди с избыточным весом и женщины в постменопаузе.4,28
Побочные эффекты пероральных кортикостероидов вызваны замедлением образования костной ткани и временным усилением резорбции костной ткани. В патогенезе этого процесса ремоделирования костей выделяют несколько механизмов. Непосредственное влияние оказывают активация PPARgamma (гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом),2,29 увеличение экспрессии склеростина и увеличение соотношения RANKL/остеопротегерин;30,31 кроме того, значение имеет и гипогонадизм, изменения в почечном и кишечном звеньях обмена кальция, а также снижение синтеза инсулиноподобного фактора роста.32 Кортикостероиды (например, преднизолон) не только увеличивают катаболизм витамина D, но и могут вызывать значительное увеличение веса. Ожирение усугубляет пагубное влияние кортикостероидов на статус витамина D, так как витамин D связывается жировой тканью, что снижает его биодоступность.33 После начала приема кортикостероидов рекомендовано как можно скорее провести оценку риска переломов и у лиц с высоким риском незамедлительного начать терапию для защиты костей, включающую при необходимости кальций и витамин D3.34
Ингаляционные кортикостероиды
Использование ингаляционных кортикостероидов (ИКС) является стандартной базисной терапией при астме и дополнительной терапией при ХОБЛ. Как и анализ NHANES, показавший достоверную связь между употреблением пероральных стероидов и дефицитом витамина D,22 исследование с участием 100 детей с астмой продемонстрировало значимую обратную корреляцию использования ИКС с уровнями витамина D в сыворотке.35 У взрослых с астмой уровень 25(OH)D ниже 30 нг/мл особенно часто отмечается среди пациентов с тяжелой и/или неконтролируемой астмой, несмотря на лечение ингаляционными и пероральными кортикостероидами, и уровень значимо коррелирует с нарушением функции легких и недостаточным ответом на терапию.36 В одном из исследований в течение шести месяцев оценивалась эффективность добавления витамина D пациентам-астматикам с дефицитом витамина D для улучшения контроля над астмой. В группе, получавшей добавку витамина D, наблюдалось статистически значимое клиническое улучшение показателей теста по контролю над астмой, в сравнении с контрольной группой. В интервенционной группе также наблюдалось и значительное улучшение уровня качества жизни.37 Эти результаты позволяют ожидать, что добавление витамина D3 пациентам с астмой и дефицитом витамина D сможет уменьшить тяжесть астмы и улучшить ответ на лечение; впрочем, необходимо провести крупномасштабные исследования с надлежащим дизайном.
Кроме того, увеличение риска переломов дозозависимо связано с использованием ИКС, а минеральная плотность костной ткани (МПК) обратно пропорциональна продолжительности использования ИКС. В двухлетнем рандомизированном исследовании, сравнившем лечение с использованием ИКС и без них у пациентов с легкой астмой, было показано, что длительное использование ИКС оказывает пагубное влияние на здоровье костей. Так, доза ИКС уменьшала плотность грудных позвонков, а в группе без ИКС такой связи не было отмечено.38 Есть некоторые свидетельства того, что высокие дозы ИКС могут быть связаны с повышенным риском переломов, хотя искажающим фактором является частое одновременное применение пероральных кортикостероидов.39-42
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Многочисленные исследования нашли взаимосвязь депрессии с повышенным риском переломов и снижением МПК у пациентов.43,44 Такое снижение плотности костной ткани и метаболические изменения, способствующие резорбции кости, объясняют сложным взаимодействием между гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью и процессом воспаления.45 Пациенты с депрессией более склонны к увеличенной секреции кортизола и у них определяется повышенный уровень маркеров воспаления, которые, в свою очередь, могут увеличивать секрецию кортизола.46 Депрессия часто сопровождается дополнительными факторами риска низкой МПК, такими как сниженная физическая активность, недостаточность витамина D, анорексия и потеря веса или пониженное потребление кальция.47
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются препаратами первой линии для лечения депрессии и других психических расстройств.48 Выявлена связь использования СИОЗС со снижением МПК и постоянно повышенном риском переломов.45,49,50 Серотонин может действовать разными механизмами в разных частях тела, влияя на баланс между образованием и резорбцией кости,51 но четкое патофизиологические объяснение этим феноменам до сих не найдено. Установлена взаимосвязь между состоянием костной ткани и дозой и длительностью лечения СИОЗС.43,52-54 Влияние на здоровье костей, по-видимому, специфично именно для СИОЗС и не связано с другими типами антидепрессантов.55 Таким образом, и депрессия, и прием СИОЗС могут каждый независимо друг от друга повысить риск переломов и снижать МПК. Имеющихся данных недостаточно, чтобы определить, чем именно обусловлены эти изменения здоровья кости: воздействием СИОЗС, течением заболевания или сочетанием того и другого. Сохраняется потребность и в исследованиях по изучению эффективности добавления кальция и витамина D3 к приему СИОЗС в отношении влияния на МПК и риск переломов.
Рекомендуемая доза витамина D3
Описанные выше лекарственные взаимодействия витамина D подчеркивают сложность взаимодействия между конкретными лекарствами, патофизиологическими изменениями и другими индивидуальными факторами, такими как образ жизни. Поэтому, вероятно, не существует «одной дозы для всех». У пациентов в группе риска дефицита необходимо индивидуальное первоначальное измерение уровня витамина D с помощью надежного метода и последующий мониторинг через регулярные промежутки времени. Добавление витамина D3 может сыграть важную роль в снижении риска нежелательных явлений у пациентов, которым требуется длительное лечение упомянутых выше хронических заболеваний. Несмотря на множество потенциальных выгод от дополнительного приема витамина D3, в настоящее время нет международного консенсуса в отношении его рекомендуемой дозировки. Установленные нормы потребления для здорового населения отличаются от страны к стране и варьируют для разных возрастных групп.56 Потребности пациентов, нуждающихся в долгосрочном лечении препаратами, взаимодействующими с витамином D, определены в еще меньшей степени. По данным Общества эндокринологов, для достижения постоянной концентрации витамина D, принятой ими за достаточную (25 нг/мл), даже в общей взрослой популяции необходим прием не менее 1500–2000 МЕ/день. Это значительно выше, чем обычно рекомендовано национальными органами здравоохранения для здоровых взрослых.3 А для восполнения запасов витамина D3 у пациентов с тяжелым дефицитом витамина могут потребоваться более высокие дозы — до 50 000 МЕ/нед с проведением тщательного мониторинга.1
Помимо необходимости проведения дальнейших исследований природы взаимодействия витамина D с лекарствами и подтверждения дополнительных преимуществ добавок витамина D3, следующим шагом по интеграции витамина D3 в используемые методы лечения должно стать повышение осведомленности медицинских работников. Они должны знать, какие группы населения находятся в группах риска по дефициту витамина D, и помогать определять правильные дозировки и избегать побочных эффектов.
Наконец, в руководствах по лечению хронических заболеваний, требующих длительного приема влияющих на метаболизм витамина D лекарств, особенно статинов и кортикостероидов, следует рекомендовать мониторинг уровня витамина D. Пожилые люди в домах престарелых могут стать первично когортой для приема добавок витамина D3 из-за повышенного риска переломов костей и остеопороза.
Выводы
Как уже говорилось, некоторые часто назначаемые группы препаратов, используемые для длительного лечения гиперлипидемии, астмы, ХОБЛ, артрита, диабета и депрессии, могут оказывать негативное влияние на здоровье костей или уровень витамина D.4
При гиперлипидемии добавление витамина D3 к терапии статинами может помочь увеличить комплаенс, снизить риск развития статин-индуцированной миалгии и уменьшить миопатические побочные эффекты
Добавление кальция и витамина D3 может также снизить вероятность потери костной ткани, переломов и остеопороза у пациентов, получающих лечение кортикостероидами. Прием дополнительного витамина D3 пациентами с астмой может положительно повлиять на степеньтяжести астмы и улучшить ответ на лечение.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающими лечение тиазолидиндионами, добавление витамина D3 и кальция может снизить вероятность переломов у пациентов в группе риска по остеопорозу.
Наконец, необходимо исследовать эффективность дополнения кальцием и витамином D3 терапии СИОЗС для снижения риска потери МПК и переломов.
Витамин D является важным нутриентом и обеспеченность им вызывает озабоченность общественного здравоохранения во всем мире, так как значительная часть населения страдает дефицитом витамина D. Он выполняет много ролей в организме помимо регуляции костной системы и наиболее важной в настоящее время признается его роль в иммунной функции. Дефицит или недостаток циркулирующего витамина D возникает не только из-за низкого потребления его с пищей или недостатка пребывания на солнечном свете. Важным, но недооцененным и обычно нераспознаваемым фактором является также долгосрочное или постоянное употребление лекарств, назначаемых для лечения широко распространенных, хронических болезней, особенно в контексте стареющего населения нашей планеты.
1. Charoenngam, N. & Holick, M. F. Immunologic Effects of Vitamin D on Human Health and Disease. Nutrients 12 (2020).
2. Dusso, A. S., Brown, A. J. & Slatopolsky, E. Vitamin D.
Am J Physiol Renal Physiol 289, F8-28 (2005).
3. Holick, M. F. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 96, 1911-1930 (2011).
4. Mohn, E. S., Kern, H. J., Saltzman, E., Mitmesser, S. H. & McKay, D. L. Evidence of Drug-Nutrient Interactions with Chronic Use of Commonly Prescribed Medications: An Update. Pharmaceutics 10 (2018).
5. Felípez, L. & Sentongo, T. A. Drug-induced nutrient deficiencies. Pediatr Clin North Am 56, 1211-1224 (2009).
6. Samaras, D. et al. Effects of widely used drugs on micronutrients: a story rarely told. Nutrition 29, 605-610 (2013).
7. Ahmed, W. et al. Low serum 25 (OH) vitamin D levels (<32 ng/mL) are associated with reversible
myositis-myalgia in statin-treated patients. Transl Res
153, 11-16 (2009).
8. Michalska-Kasiczak, M. et al. Analysis of vitamin D levels in patients with and without statin-associated myalgia - a systematic review and meta-analysis of 7 studies with 2420 patients. Int J Cardiol 178, 111-116 (2015).
9. Gupta, A. & Thompson, P. D. The relationship of vitamin D deficiency to statin myopathy. Atherosclerosis 215, 23-29 (2011).
10. Bischoff-Ferrari, H. A. et al. Statin Use and
25-Hydroxyvitamin D Blood Level Response to Vitamin D Treatment of Older Adults. J Am Geriatr Soc 65,
1267-1273 (2017).
11. Glueck, C. J. et al. Vitamin D deficiency,
myositis-myalgia, and reversible statin intolerance.
Curr Med Res Opin 27, 1683-1690 (2011).
12. Linde, R., Peng, L., Desai, M. & Feldman, D. The role of vitamin D and SLCO1B1*5 gene polymorphism in statin- associated myalgias. Dermatoendocrinol 2, 77-84 (2010).
13. Kurnik, D. et al. Muscle pain and serum creatine kinase are not associated with low serum 25(OH) vitamin D levels in patients receiving statins. Clin Endocrinol (Oxf) 77, 36-41 (2012).
14. Tirkkonen, T., Heikkilä, P., Vahlberg, T., Huupponen, R. & Laine, K. Epidemiology of CYP3A4-mediated clopidogrel drug-drug interactions and their clinical consequences. Cardiovasc Ther 31, 344-351 (2013).
15. Pérez-Castrillón, J. L. et al. Effects of Atorvastatin on vitamin D levels in patients with acute ischemic heart disease. Am J Cardiol 99, 903-905 (2007).
16. Khayznikov, M. et al. Statin Intolerance Because of Myalgia, Myositis, Myopathy, or Myonecrosis Can in Most Cases be Safely Resolved by Vitamin D Supplementation. N Am J Med Sci 7, 86-93 (2015).
17. Thompson, P. D., Clarkson, P. & Karas, R. H. Statin- associated myopathy. Jama 289, 1681-1690 (2003).
18. Harari, M. et al. Increased vitamin D serum levels correlate with clinical improvement of rheumatic diseases after Dead Sea climatotherapy. Isr Med Assoc J 13, 212-215 (2011).
19. Mazidi, M., Rezaie, P., Vatanparast, H. & Kengne, A. P. Effect of statins on serum vitamin D concentrations: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Invest 47, 93-101 (2017).
20. Bhattacharyya, S., Bhattacharyya, K. & Maitra, A. Possible mechanisms of interaction between statins and vitamin D. Qjm 105, 487-491 (2012).
21. Briot, K. & Roux, C. Glucocorticoid-induced osteoporosis. RMD Open 1, e000014 (2015).
22. Skversky, A. L., Kumar, J., Abramowitz, M. K., Kaskel, F. J. & Melamed, M. L. Association of glucocorticoid use and low 25-hydroxyvitamin D levels: results from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES): 2001-2006. J Clin Endocrinol Metab 96,3838-3845 (2011).